Учащиеся узнают о ядре в девятом классе биологии — это святая святых биологических клеток, где находится геном с чертежами клеток для производства белков, которые являются строительными блоками жизни.

Отверстия, называемые комплексами ядерных пор (NPC), перфорируют мембрану, в остальном покрытую железом, и действуют как поперечные барьеры для движения макромолекул в ядро ​​и из него. Если поперечная защита дает осечку, это может вызвать у человека такие заболевания, как рак, вирусные инфекции и нейродегенеративные состояния.

Обнаружен механизм комплекса ядерных пор

Впервые установлен новый механизм пассивного транспорта биомолекул через комплекс ядерных пор. Работа была опубликована в журнале Nature Communications в августе 2022 года.

Исследовательская группа разработала свою модель NPC с помощью суперкомпьютерного моделирования на системах Frontera и Stampede2 Техасского передового вычислительного центра (TACC) и надеется, что их работа поможет в разработке будущих терапевтических средств.

«Наш основной вывод заключается в том, что сетчатая внутренняя часть ядерной поры демонстрирует поведение переключения, основанное на изменении размера белка от мягкого барьера для небольших белков к жесткому барьеру за пределами определенного порога, что существенно затрудняет проникновение белков. пройти», — сказал соавтор исследования Дэвид Виноградофф.

Виноградофф завершил исследование в качестве постдокторского научного сотрудника, работающего с соавтором и профессором Алексеем Аксиментьевым на факультете физики Иллинойского университета в Урбана-Шампейн. Сейчас он химик по вычислительным полимерам в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Разработка модели

Команда Виноградоффа использовала моделирование грубой силы для изучения кинетики переноса ядерных пор в масштабе времени десятков миллисекунд, что является феноменальным достижением для системы, состоящей номинально из двухсот миллионов атомов.

Для этого они объединили несколько существующих моделей, в частности крупнозернистую модель, разработанную группой Онк из Гронингенского университета. Грубозернистые модели разрешили неупорядоченную динамику только групп атомов по сравнению с симуляциями всех атомов, где разрешено каждое отдельное атомное взаимодействие.

Модель ядерной оболочки также была основана на данных криогенной электронной микроскопии двух разных каркасных структур: композитной структуры Lynn2016 и структуры дрожжей Kim2018.

«Сама модель — это в каком-то смысле отдельное достижение, — сказал Аксиментьев.

«С крупнозернистой моделью мы наблюдали спонтанный транспорт белков через эту флуктуирующую сетку филаментов, уходящих в цитоплазму. Это было бы очень и очень трудно исследовать с помощью вычислительных подходов, основанных на всех атомах», — добавил Аксиментьев.

На основе этих беспристрастных симуляций команда наблюдала за редкими и быстрыми событиями пересечения.

«Мы заметили, что происходит переключение по размеру белка, от того, что всегда есть непрерывный путь, к нему очень редко бывает непрерывный путь, соединяющий верхнюю и нижнюю часть ядерной поры через ее центральный канал», — сказал Виноградофф. .

Суперкомпьютерные ресурсы

Узлы графического процессора (GPU) на суперкомпьютере TACC Frontera работали под управлением программного обеспечения, разработанного Лабораторией Аксиментьева, под названием Atomic Resolution Brownian Dynamics (ARBD).

Кроме того, ученые использовали систему Stampede2 TACC и систему Blue Waters Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне, которые были награждены финансируемой Национальным научным фондом (NSF) усовершенствованной экосистемой координации киберинфраструктуры: услуги и поддержка (ACCESS), ранее известной как Среда экстремальных научных и инженерных открытий (XSEDE).

«Что действительно помогло в наличии ресурсов Frontera и Stampede2, так это то, что мы смогли смоделировать широкий диапазон размеров белков», — сказал Виноградофф. «Это ускорило процесс, который занял несколько дней, а не месяцы при использовании местных ресурсов. Возможность запуска нескольких реплик в разных условиях значительно повысила надежность наших результатов», — добавил он.

Моделирование проводилось во время TACC’s Texascale Days, где избранные команды получают право на полное использование системы Frontera, флагманского компьютера, финансируемого NSF, и в настоящее время лучшего академического суперкомпьютера в любом университете США.

Команда Виноградоффа масштабировала свои NAMD-симуляции полностью атомных ядерных поровых систем примерно до половины узлов Frontera, что в сумме составляет около 250 000 процессоров.

Потенциальная лекарственная терапия и следующие шаги

«Во многих смыслах я рассматриваю это исследование как то, что могло бы дать некоторые рекомендации для будущего терапевтического развития», — сказал Виноградофф.

Передовые новые технологии направлены на то, чтобы доставлять лекарственные препараты непосредственно в ядро ​​клетки, через которое трудно надежно проникнуть.

«Это исследование может предоставить информацию о пороге размера лекарственного груза и о том, может ли быть необходимо, если он слишком велик, облегчить транспортировку с участием других белков», — сказал Виноградофф.

По словам Аксиментьева, эта работа является первым шагом к долгосрочной цели изучения того, как работает ядро. Его лаборатория работает над моделированием всего атома, включающим различные белки, которые имитируют реалистичную плотную белковую среду внутри живой клетки.

Аксиментьев заключил: «Суперкомпьютеры — это уникальный инструмент, который позволяет вам видеть, что делают отдельные атомы. Отсюда вы можете видеть, как поведение отдельных атомов проецируется на свойства молекулярных машин большего масштаба. Это то, что мы можем в настоящее время сделать только с помощью суперкомпьютеров».