Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды показали, как белок, отвечающий за адаптацию к условиям низкого содержания кислорода (гипоксии), вызывает повышенную экспрессию фетального гемоглобина (HbF) у взрослых. Это открытие имеет значение для лечения серповидно-клеточной анемии и бета-талассемии, серьезных заболеваний крови, от которых страдают миллионы людей. Исследование было опубликовано сегодня в Nature.

Гемоглобин похож на белковую губку, которая впитывает кислород и позволяет красным кровяным тельцам переносить его по всему телу. Взрослый гемоглобин содержит четыре белковых субъединицы — две бета-глобина и две альфа-глобина. Мутации в бета-глобине вызывают серповидно-клеточную анемию и бета-талассемию. Но у людей есть другой ген субъединицы гемоглобина (гамма-глобин), который экспрессируется вместо бета-глобина во время внутриутробного развития. Гамма-глобин соединяется с альфа-глобином, образуя HbF. Обычно при рождении экспрессия гамма-глобина отключается, а бета-глобин включается, что приводит к переключению с HbF на взрослый гемоглобин.

«Нам уже много лет известно, что постоянная экспрессия HbF после рождения может облегчить симптомы серповидно-клеточной анемии и бета-талассемии», — сказал автор-корреспондент Митчелл Дж. Вайс, доктор медицинских наук, заведующий отделением гематологии Сент-Джуд. «И очень высокие уровни HbF могут вылечить эти заболевания, несмотря на наличие дефектных генов бета-глобина. Поэтому многие лаборатории сосредоточены на понимании перинатального переключения с экспрессии генов гамма- на бета-глобин и поиске новых способов обратить его вспять с помощью лекарства или генетическая терапия».

Восстановление продукции HbF у взрослых

Группа St. Jude обнаружила, что фактор 1, индуцируемый гипоксией (HIF1), напрямую способствует транскрипции гена гамма-глобина для увеличения продукции HbF. HIF1 является важным компонентом способности клеток чувствовать гипоксию и адаптироваться к ней. В условиях низкого содержания кислорода HIF1 накапливается во многих тканях и активирует сотни генов, в том числе HbF в эритроцитах.

Первый автор Ruopeng Feng, доктор философии, ученый из лаборатории Weiss, показал, что препарат, который активирует часть клеточной реакции на гипоксию, подавляет серповидность эритроцитов, полученных от взрослых с серповидноклеточной анемией. Препарат, ингибитор пролингидроксилазы, вызывал накопление HIF1, связывание регуляторной области ДНК рядом с геном гамма-глобина, активацию его транскрипции с образованием HbF и подавление «серповидности» клеток. Ингибиторы пролингидроксилазы в настоящее время находятся на последней стадии клинических исследований для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек. Эти препараты стабилизируют белки HIF, чтобы стимулировать выработку эритропоэтина, гормона, который стимулирует выработку эритроцитов.

«Наши результаты показывают, что ингибиторы пролингидроксилазы могут быть полезны для лечения серповидно-клеточной анемии или бета-талассемии, когда включение производства HbF имеет терапевтические преимущества», — сказал Вайс. «Примерно у 20% взрослых пациентов с серповидно-клеточной анемией развивается почечная недостаточность со связанной с ней анемией. Ингибиторы пролингидроксилазы могут выполнять у этих людей двойную функцию, стимулируя выработку как эритропоэтина, так и HbF».

Связь реакции гипоксии с HbF

Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена за открытие пути HIF в 2019 году. Текущее исследование, проведенное группой Вайса, устанавливает прямую связь между этой адаптацией к гипоксии и экспрессией HbF. Эта связь объясняет давние клинические наблюдения, что HbF индуцируется во время ускоренной продукции эритроцитов после воздействия гипоксии или при некоторых формах анемии, состояниях, называемых «стрессовым эритропоэзом».

«Идентификация гамма-глобина как гена-мишени HIF подтверждает идею о том, что HbF развился как защитный механизм от гипоксии», — сказал Вайс. «Исследования гемоглобина за более чем 50 лет установили многие общие принципы в биологии и медицине. Очень интересно и приятно, что исследования экспрессии генов гемоглобина и глобина продолжают приводить к новым, клинически значимым открытиям».

Авторы и финансирование

Другими авторами исследования являются Тиягарадж Маюранатан, Филипп А. Доерфлер, Ичао Ли, Ю Яо, Цзинцзин Чжан, Лэнс Палмер, Калин Мэйберри, Георгиос Кристакопулос, Пэн Сюй, Чунлян Ли и Юн Ченг, все из Сент-Джуд; Пэн Хуанг и Герд А. Блобель, Детская больница Филадельфии, и М. Селеста Саймон, Пенсильванский университет.

Исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (P01HL053749, R24 DK106766 и P30CA21765), Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (F32DK118822 и K01DK132453), Премии Фонда анемии Кули за постдокторские исследования, Фонда Ассизи в Мемфисе, Консорциум совместных исследований Сент-Джуда и ALSAC, организация по сбору средств и повышению осведомленности Сент-Джуда.